VACCINI A mRNA

Durante la primavera e l’estate si sarebbe potuto fare molto di più e molto meglio per limitare l’impatto della pandemia. I numeri che abbiamo registrato a partire dall'autunno dimostrano quanto sia stato sbagliato sottovalutare il virus. Per quanto il SARS-CoV-2 sta circolando oggi, penso che ormai esista un’unica risorsa che ci potrà permettere di uscire da questo incubo nel giro di alcuni mesi, invece di alcuni anni: I VACCINI.

Va innanzitutto notato che il successo nello sviluppo di diversi vaccini efficaci contro la sindrome COVID-19 in meno di un anno rappresenta un risultato storico per la medicina. Fino ad oggi, raramente un vaccino era stato sviluppato ed autorizzato per l’utilizzo nell’uomo in meno di 5 anni. I più rapidi, come quello contro la parotite, avevano richiesto comunque 4 anni. Questa impressionante accelerazione è stata resa possibile soprattutto da due fattori: la grande quantità di risorse investite e la maturazione delle piattaforme tecnologiche messe a punto dalle biotecnologie negli anni precedenti. Tra queste, vanno menzionate in particolare quella adenovirale e quella a mRNA.

Chi ha seguito questo blog sa che avevo scommesso sulle piattaforme adenovirali, in particolare sul vaccino del Jenner Institute di Oxfordsviluppato da AstraZeneca. Sui vaccini a mRNA ero abbastanza scettico. Da non addetto ai lavori, mi sembravano basati su una tecnologia molto promettente ma ancora un pò ‘acerba’, visto che non ne era ancora stato approvato nessuno. Raramente mi è capitato di essere così contento per aver perso una scommessa. L’approvazione dei vaccini a mRNA di Pfizer e Moderna rappresenta una notizia meravigliosa, per il presente e per il futuro della medicina. Come ha sottolineato Anthony Fauci, i risultati di questi due vaccini sono andati al di là delle più rosee aspettative. La protezione fornita (> 90%)  è ben superiore al 'minimo sindacale' del 50%, definito come la soglia necessaria da superare per l'approvazione. Soprattutto, i vaccini a mRNA si sono affermati come una splendida arma per contrastare anche altri problemi, presenti e futuri. 

Come era prevedibile, l’approvazione dei vaccini a mRNA sta sollevando molte domande, perplessità e paure, derivanti non solo dagli ingiustificati timori che da alcuni anni circondano i vaccini in generale, ma anche e soprattutto dal fatto che si tratta di una nuova tecnologia, sviluppata e applicata su vasta scala in tempi record.

Pertanto, visto che a giorni anche in Italia si comincerà ad utilizzare il vaccino di Pfizer, cercherò di fornire il minimo di informazioni che possa aiutare un non-esperto a capire come funzionano i vaccini a mRNA e a non nutrire verso di essi un ingiustificato terrore.

Cosa sono i vaccini a mRNA?

Nelle nostre cellule, l’informazione genetica è immagazzinata nel DNA ed espressa soprattutto nelle proteine. Per poter diventare proteina, l’informazione viene ‘fotocopiata’ nel nucleo, cioè nel compartimento cellulare che contiene il DNA; la fotocopia viene quindi trasferita nel citoplasma, dove risiedono i ribosomi, ‘macchine molecolari’ che sintetizzano le proteine. Le molecole di mRNA sono le ‘fotocopie’ dei geni che i ribosomi utilizzano per mettere in fila gli aminoacidi delle proteine. A differenza del DNA, l’mRNA è una molecola molto instabile, che dura nel citoplasma per un massimo di alcune ore, prima di essere distrutto.

Nei coronavirus, le informazioni genetiche non sono scritte nel DNA. Il genoma del SARS-CoV-2 è una molecola di RNA, fatta esattamente come una molecola di mRNA. La fusione dell’involucro del virus con la membrana delle cellule fa entrare l’RNA virale nel citoplasma. Qui viene agganciato dai ribosomi e dirige la produzione di molte proteine virali diverse e di nuove molecole di RNA virale. Tra le proteine prodotte, quella chiamata  spike è la principale arma che il virus usa per legarsi alle cellule e penetrare al loro interno.

Scopo della vaccinazione è determinare la produzione di anticorpi contro la proteina spike e linfociti ‘killer’, capaci di uccidere le cellule infettate dal virus. La seguente figura mostra la strategia utilizzata per trasformare  le informazioni contenute nel genoma del virus in un vaccino a mRNA.

 

Grazie all’ingegneria genetica, le informazioni dell’RNA virale sono state trasformate in una molecola di DNA complementare (cDNA) e ‘clonate’ in una molecola di DNA circolare (plasmide) che viene mantenuta ed espansa solo nei batteri. Il plasmide viene purificato dai batteri e utilizzato in provetta per produrre molecole di mRNA sintetico. L’mRNA non è identico a quello ‘naturale’, prodotto dal virus. Oltre ad essere solo un piccolo pezzo della sequenza intera, contiene nucleotidi modificati che ne aumentano la tollerabilità e ne migliorano l’efficienza di traduzione in proteina. Alla fine della reazione in vitro, il DNA del plasmide viene totalmente distrutto. L’mRNA viene invece purificato e mescolato con lipidi biodegradabili, che formano piccolissime particelle ‘oleose’ della dimensione di pochi nanometri (nanoparticelle). I lipidi delle nanoparticelle proteggono l’mRNA sintetico dalla degradazione e gli permettono di entrare nelle cellule.

Come funzionano vaccini a mRNA?

Dopo l’iniezione, le nanoparticelle permettono l’entrata dell’mRNA sintetico all’interno di diverse cellule (trasfezione), che si trovano soprattutto nelle vicinanze della sede di iniezione e nei linfonodi che ricevono la linfa drenata da questo sito. L’mRNA viene tradotto in proteina nel citoplasma e viene alla fine degradato senza mai entrare nel nucleo. Le cellule trasfettate esprimono solo la proteina spike, per qualche ora, al limite per pochi giorni. Oltre ad essere esposta in forma intera sulla membrana delle cellule trasfettate, la proteina spike viene fatta a pezzi e presentata al sistema immunitario, per mezzo degli antigeni di istocompatibilità, scatenando la risposta anticorpale e cellulare contro questo antigene estraneo (non-self).

Principali vantaggi dei vaccini a mRNA rispetto a quelli adenovirali.

1. Il fatto che siano costituiti da RNA, che l’mRNA rimanga nel citoplasma e che venga rapidamente degradato garantiscono, al di là di ogni ragionevole dubbio, che questi vaccini non provochino modificazioni genetiche delle cellule trasfettate.

2. Nel caso delle piattaforme adenovirali, il problema principale consiste nella produzione di anticorpi contro le proteine dell’adenovirus. Questo problema può rendere inefficaci le eventuali iniezioni di richiamo e l'iniezione di tutti i vaccini successivi sviluppati con la stessa piattaforma. I vaccini a mRNA non dovrebbero presentare questo problema.

3. Per la stessa ragione di cui sopra, se dovessero emergere nuovi ceppi virali non neutralizzati dai vaccini approvati (evenienza purtroppo possibile), sarebbe relativamente semplice produrre nuovi vaccini a mRNA in poco tempo. Basterebbe cambiare la sequenza contenuta nelle nanoparticelle!

Risposte ad alcune domande frequenti.

Chi riceverà il vaccino ha una probabilità, per quanto piccola, di sviluppare la sindrome COVID-19 a causa del vaccino?

La risposta è: NO. Il vaccino usa solo una piccola parte dell’informazione del virus, totalmente insufficiente per produrre particelle virali funzionanti.

I vaccini a mRNA sono una terapia genica? Chi li riceve diventa un OGM (Organismo Geneticamente Modificato)?

I vaccini a mRNA usano le informazioni genetiche del virus. Però, se per terapia genica intendiamo una terapia capace di modificare stabilmente le informazioni genetiche delle cellule (che è quello che di solito si intende col termine), la risposta è: NO. Chi riceverà il vaccino non diventerà un OGM! Una spiegazione più tecnica la trovate nel post precedente.

La rapidità del processo di sviluppo compromette la sicurezza dei nuovi vaccini?

La grande quantità di risorse investite nei progetti di sviluppo dei vaccini anti COVID-19, resa possibile dall'emergenza, ha permesso di accelerare gli studi clinici e di compattarne le tradizionali fasi 1,2 e 3. Da quello che emerge dai lavori pubblicati, questo finora non ha alterato né la sequenza logica, né la solidità statistica dei risultati ottenuti. La certificazione di tale solidità è data dalla serietà delle agenzie regolatorie. La fiducia che riponiamo nei vaccini approvati deve essere necessariamente proporzionale alla fiducia che riponiamo in chi approva tutti gli altri farmaci in uso clinico corrente. Non credo che d'ora in poi questo diventerà il metodo di routine, perchè comporta soprattutto enormi rischi di insuccesso da parte delle imprese che si accollano i costi della sperimentazione. Una successione più lenta delle fasi permette una migliore gestione di tutti i rischi, ma l'emergenza pandemica è stata un ottimo motivo per fare un'eccezione.

La somministrazione del vaccino produce effetti collaterali?

Effetti collaterali fastidiosi, di breve durata e non gravi sono non solo possibili, ma decisamente probabili. I dati dello studio di fase 3 diPfizer/BioNTech, condotto su 43.448 volontari, pubblicati sul New England Journal of Medicine, riportano in più del 50% dei casi mal di testa e stanchezza, febbre nel 10-15 % dei casi. E’ anche molto comune (> 70%) che vi sia dolore e arrossamento nel punto di iniezione. Questi sintomi dipendono dal fatto che il vaccino produce una risposta infiammatoria piuttosto intensa, che quasi sicuramente gioca un ruolo importante nel determinare l’efficacia del vaccino.

Sono possibili reazioni gravi?

Il fatto che questi vaccini producano una risposta infiammatoria più intensa di quelle a cui siamo abituati con la maggior parte degli altri vaccini ha sconsigliato la somministrazione alle persone fortemente allergiche. Nel complesso, le reazioni sono state molto intense in meno dell’1% dei casi e nello studio non sono state osservate morti ascrivibili al vaccino. Per garantire al massimo la sicurezza rispetto a reazioni allergiche gravi, come lo shock anafilattico, è fondamentale che le somministrazioni vengano effettuate in ambienti ben attrezzati per contrastarle, quali in generale sono i centri vaccinali e in particolare saranno i centri allestiti per la somministrazione dei vaccini anti-COVID-19.

I vaccinati vengono usati come cavie?

Ogni volta che un farmaco o un vaccino passano dalla fase 3 della sperimentazione clinica all’uso clinico, inizia la fase 4, cioè quella di sorveglianza e monitoraggio post-marketing. L’impiego in un numero di soggetti molto più grande di quello che viene utilizzato per gli studi clinici permette di evidenziare eventuali effetti più rari di 1/10.000. In questo senso, chiunque assuma qualsiasi farmaco approvato fa anche da cavia, sempre, perché il monitoraggio sulle azioni negative dei farmaci non si interrompe mai!

Sono possibili effetti negativi a lungo termine, causati dall’impiego di tecnologie come le nanoparticelle lipidiche e gli adenovirus ricombinanti?

Si potrebbe rispondere che probabilmente non ce ne saranno. I lipidi utilizzati nelle nanoparticelle sono stati scelti anche per la loro biodegradabilità. D’altro canto, i vettori adenovirali sono utilizzati in sperimentazioni cliniche da molti anni. Su questo punto però risposte più solide potranno arrivare solo dopo anni di impiego clinico. Se una tecnologia non viene veramente usata, non è nemmeno possibile conoscere tutti i suoi possibili effetti a lungo termine. Al momento, la scelta che abbiamo è tra il male sicuro di una pandemia persistente, con la conseguente conta delle vittime e la parziale paralisi delle nostre vite e la possibilità remota di vedere rari effetti a lungo termine. Nessun intervento, nessuna tecnologia è del tutto priva di rischi. Esistono però dei rischi ragionevoli che vale la pena correre, per poter continuare a vivere.